アルツハイマー病を通して脳の老化の本態に挑む

写真を撮ってウェブに載せても大丈夫ですかと尋ねると、ホワイトボードをしばらく眺めながら「左上だけは出さないでください。あれは、まだ論文にしていない。あとは......ええ、大丈夫です」。いかにも第一線の研究者らしいお返事だ。すでに論文で発表した成果やアイデアは構わないが、未発表のものは自分が論文にするまで公開しないでほしいという意味だ。
　ホワイトボードの文字や記号のすべてを理解できたわけではないが、メインテーマが、あるタンパク質であることはわかった。アルツハイマー病の原因ではないかとみられているものだ。

脳に"ゴミ"がたまってしまう
　アルツハイマー病の患者の脳では、異常な状態になったタンパク質が溜まっていることが知られている。これはしばしばゴミが溜まった状態にたとえられている。どんな家でも古くなってくれば、拭いても落ちない汚れがついていたりする。これとは別に、たとえば豪雨で浸水すれば、家は一気に汚れるだろう。アルツハイマー病はどちらに近いのだろう。長期にわたって少しずつゴミが溜まる状態と、異常事態でゴミだらけになる状態と。
　「私はだんだんとゴミが溜まっていくようなものではないかなと考えています。まだわかりませんよ。でも、そう考えています」と高島教授はいう。
　どこから溜まり始めるのかはわかっている。大脳の奥の方にある「嗅内皮質」という場所が最初だ。記憶の座である脳の海馬と、目や耳からの情報を処理する大脳新皮質の感覚野をつないでいる部分で、ひんぱんに情報のやりとりがある。ここに最初にゴミが溜まり始めるのも「いつも使われているからでしょう。これも推測ですが」と高島教授。
　50代では半数くらいの人で、すでに嗅内皮質にゴミが溜まり始めているという。言葉が出てこなくなって、「ほら、あれだよ、あれ」と言うのが増えてくるのは、その兆候だ。ただ、この段階はいわば"正常な老化"で認知症ではない。
　事態が深刻になっていくのは、ゴミの溜まる場所がだんだんと広がって、大脳新皮質に至ってからだ。大脳新皮質にゴミが溜まり始めると、これは食べられるかどうかといった判断力や、こうすると何が起きるかといった推理力、さらには怒りを抑えるなどといった能力までが損なわれてくる。
　高島教授は症状が進んでしまってから、治療によって改善させるのは難しいとみている。アルツハイマー病の患者さんの脳では、ゴミが溜まっているだけでなく、おそらくはゴミが溜まったせいでニューロン（神経細胞）が死んでしまっているからだ。
　私たちの身体をつくっている細胞の中には、皮膚の細胞や血液の細胞のように、日々、新しい細胞ができて古くなった細胞と入れ替わるタイプもあれば、滅多なことでは入れ替わりが起きないタイプもある。ニューロンは入れ替わりが起きないタイプとして知られており、死んでしまうと補充はされない。だからこそ、大脳新皮質のニューロンが死に始める前に手を打たなければならないのだ。
　「（嗅内皮質にゴミが溜まり始めて）言葉がすぐに出てこなくなって、「あれ」が増えても、会話はできるし、身の回りのことも趣味を楽しむこともできる。そこで食い止めればいいんです」と高島教授は言う。

脳の細胞を死なせるゴミはどっち？

犯人は老人斑ではなかった

　アミロイドβ犯人説を崩す決定的ともいえる論文が発表されたのは2008年のこと。臨床医学では最高峰とされる学術誌Lacetに英国のグループが載せたもので、8人の患者にアミロイドβの沈着を防ぐ薬を投与していた長期研究の結果だった。その内容は世界中のアルツハイマー病研究者を驚かせた。
　8人のうち7人では、最も深刻なレベルまで認知症状が進んでしまっていた。しかも、亡くなった後の脳を見ると、老人斑がまったくない人もいたのだ。薬でアミロイドβの沈着を防ぐことには成功していたのに、認知症状の進行を抑えることはできなかったのだ。
　さらに最近になって、タウが脳のどこにどのくらい溜まっているのかを患者さんで直接、画像診断として調べることが可能になった。すると、アルツハイマー病の進行の程度とタウの蓄積に相関があることがはっきりとした。やはり、より直接的に関係しているのはタウの方だったのだ。

タウに何が起きている？

　高島教授が次に手がけたのは、単体のタウがいくつも集まって一塊になる最後のステップを食い止める方法を見つけ出すことだった。タウ同士がくっつくのを邪魔する物質を見つけるには、タウとタウがくっつく前にタウとくっつく物質を探せば良いはずだ。実に6600ものさまざまな化合物を試した結果、不整脈やぜん息の発作などが起きたときに薬として使われているイソプロテノールという物質がタウとくっつくことがわかった。
　次にすべきは、生き物での実験だ。タウが脳で溜まりやすくなるように遺伝子を組み換えたマウスに、イソプロテノールを3カ月にわたって飲ませた。飲ませていなかったマウスでは、脳にタウのゴミが溜まってニューロンが死んでしまっていたが、薬を飲ませていたマウスでは、タウのゴミは減っていた。それも飲ませていた量に応じて減っていた。これを発表したのは2015年12月のこと。学習院大学に就任する直前のことだった。

なぜニューロンが死ぬのかを解明したい

　ここまで来れば、次は薬の開発のように思える。イソプロテレノールは不整脈などへの薬としてすでに使われているから、安全性の確認はできているように思える。しかし、「それほど単純ではないですよ。アルツハイマー病の進行を抑える薬にするならば、長期服用となります。長期服用の安全性はまだわかっていません」と高島教授はいう。
　さらには、マウスでの実験のように口から飲んでも、人間では脳に届くかどうかもわからないという。脳は、血液中にある異物が混入してくるのを防ぐために「脳血液関門」というバリヤーで守られている。このため、薬を飲んだり、注射したりしても、脳には届かないということがよくある。マウスでは飲ませるだけで脳に届いていたのだから、人間でも脳血液関門を通りそうな気もするが──。
　「そう思いますよね。でも、それがそうじゃない。マウスでは通っても、人で通れるかどうかはわからない。サルで試せば良いかというと、これもダメ。サルでは通れなかったのに、人では通ったなんて例もあります。こればっかりは、（人で）試してみないとわからない」。
　人で試すとなると、それはいわゆる臨床研究となる。「それは、ほかの方にお任せしてもいいかなと思っているんです」。高島教授が学習院大学で所属しているのは、医学部ではなく理学部だ。薬の開発よりも、もっとニューロンの死の本質に迫りたいという。「（タウの神経原線維変化があると）なぜニューロンが死ぬのか、そもそもどういう死に方をするのか、それがまだわかっていない。それを突き止めたい」。
　高島教授によれば、そもそもニューロンの"死に方"については謎が多いという。一般に、細胞の死に方には大きく分けて2種類ある。１つは、細胞が自ら自身を死なせる方法で、いったん"死のスイッチ"が入ると整然と進み、周囲の細胞たちへのダメージもない。もう１つは、激しいダメージがあったときに起きる死に方で、整然と死ぬことさえできなくなったときに生じると考えられている。
　では、アルツハイマー病のときにニューロンが死んでいくのはどちらのタイプだろう。「わからないんですよ、それが」。正常な老化でもニューロンは死んでいくが、それとアルツハイマー病でのニューロンの死に方が同じなのかどうかもわからないという。
　皮膚の細胞の寿命はせいぜい1カ月、血液の細胞では数カ月だが、細胞の新旧交替のないニューロンの場合、事実上、その人と同じ年齢を経ていることになる。だから、高齢になると病気とは無関係に少しずつニューロンは死んでいく。同じ人の脳でもいっせいに起きるわけではなく、個人差も大きい。「あるニューロンが、あとどのくらい生きられるのか、そういう指標になるものを探したいのです」と高島教授は言う。
　血液の細胞などでは、あと何回くらい細胞分裂ができるかを示す物質的な指標があり、テロメアと呼ばれている。それを調べれば細胞の老化を知る目安となっている。けれども、分裂をしないニューロンではテロメアは細胞老化の目安にならない。「何かが溜まっていくとか、何かが減っていくとか、何かがあるはずなんです。ニューロンがあとどのくらい生きられるかの目安になるものが」。
　それを見つければ、その指標をもとにニューロンを長生きさせる薬や食事、生活習慣なども客観的に評価できるようになる。そうなって初めて私たちは、脳の老化とはいったいどういうことなのかを理解することになるだろう。高島教授の挑戦は続く。

（科学ライター・詫摩雅子）